2. 褪黑素和6-氧化硫酸盐褪黑素

2.1 概念

褪黑素（Melatonin，MT）是由脑松果体分泌的激素之一，化学名是N-乙酰基-5甲氧基色胺，属于吲哚杂环类化合物，又称为松果体素、褪黑激素、褪黑色素。褪黑素合成后，储存在松果体内，交感神经兴奋支配松果体细胞释放褪黑素。褪黑素的分泌具有明显的昼夜节律，白天分泌受抑制，晚上分泌活跃。

6-氧化硫酸盐褪黑素，又称6-羟基硫酸褪黑素（melatonin-sulfate, 6-sulfatoxymelatonin, aMT6s），褪黑素经肝微粒体羟化酶催化形成6-羟基褪黑素，其中约70－80%的6-羟基褪黑素与硫酸盐结合形成6-羟基硫酸褪黑素（aMT6s）后经尿排出。

2.2 临床意义

褪黑素对中枢神经系统有直接和间接地生理调节作用，对睡眠障碍、抑郁症和精神疾病具有治疗作用，并对神经细胞有保护作用。褪黑素可抑制下丘脑-垂体-性腺轴，使促性腺激素释放激素、促性腺激素、黄体生成素以及卵泡雌激素的含量均减低，并可直接作用于性腺，降低雄激素、雌激素及孕激素的含量。另外，MT有强大的神经内分泌免疫调节活性和清除自由基抗氧化能力，参与抗氧化系统，防止细胞产生氧化损伤。MT最终在肝脏中代谢，肝细胞的损伤可影响体内MT的水平

aMT6s是褪黑素合成和分泌的良好标志物。褪黑素在肝内90%被代谢成6-羟基褪黑激素，之后变成aMT6s而随尿液排除。aMT6s在尿中十分稳定，无需防腐剂即可在室温下保存5天，尿液中aMT6s的浓度与血液中褪黑激素的总水平有很好的相关性，是评价褪黑素的一个有用的指标。

2.3 临床应用

2.3.1 MT与牙周炎。近年来，许多研究发现牙周炎与血清、唾液MT水平相关，血清及唾液MT水平可作为诊断牙周炎的生物标志物和监测牙周炎严重程度的新指标^[41-45]。

2.3.2 MT与高血压和心脏疾病。射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）患者血清MT水平越高，患者心功能越弱，且与患者左心室重构呈正相关，是临床评估HFpEF患者心功能的重要潜在指标^[46]。高血压并发左心室肥厚患者血清自噬相关蛋白9a（ATG9a）水平升高、血清MT水平降低，高ATG9a和低MT是高血压患者并发左心室肥厚的危险因素，可作为早期临床辅助诊断高血压患者左心室肥厚的标志物^[47,48]。

2.3.3 帕金森病。血清MT、谷胱甘肽（GSH）可能参与到帕金森病的发病机制当中，与帕金森病的严重程度存在相关性，二者可作为判断疾病严重程度的参考指标。MT可能与帕金森病患者的睡眠障碍有关，GSH可能与帕金森病患者的认知障碍有关，为睡眠障碍、认知障碍两项非运动症状的治疗提供一个新的思维方向^[49,50]。

2.3.4 早产儿脑损伤。目前国内外大量研究表明^[51-54]，MT可通过参与较多生理病理过程(如抗氧化、抗炎和抗凋亡等)，在缺血缺氧导致的新生儿脑损伤中发挥神经保护作用，检测MT在诊断和评估早产儿脑损伤的严重程度方面具有临床价值。其中，严彩霞^[54]等研究中，褪黑素诊断早产儿脑损伤的灵敏度为86.7%，特异度为68.4%。

2.3.5 儿童癫痫。癫痫患儿发作后2h血清MT水平降低，而血清催乳素（PRL）水平上升，提示两者可能与癫痫发病机制有关。早期联合检测可能是临床诊断癫性发作困难病例的一种辅助检查手段^[55]。同时，癫痫和复杂性热性惊厥患儿血清MT水平降低，补充外源性褪黑素可能是治疗儿童癫痫和热性惊厥的一个新途径^[56]。

2.4 科研应用

2.4.1昼夜节律和睡眠。血液、唾液、尿液褪黑素水平是良好的昼夜节律指标，与核心体温、皮质醇水平等指标相比，它相对稳定且不易被其他外部因素影响^[57]。昼夜节律和睡眠与健康密切相关，尤其是处于生长发育过程中的儿童。共患睡眠问题及生物节律紊乱的发育障碍儿童体内褪黑素水平分泌异常，例如孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、史密斯综合征、威廉姆斯综合征等^[58]。因此，褪黑素研究在睡眠医学领域中显得尤为重要。唾液褪黑素浓度大概是血液中的1/3，两者间相关性高^[59]，由于唾液采集方便无痛无创的优点，适用于儿童、婴幼儿，因此，近年来使用唾液评估褪黑素和睡眠的研究日益渐多。

2.4.2 褪黑素对血压影响及其机制研究。褪黑素对血压昼夜节律的影响，可能通过血管活性因子如ET、Ang II、NO和e NOS的介导实现的。褪黑素可直接作用于血管内皮细胞，上调腺嘌呤环化酶G蛋白偶联受体通路，激活与昼夜节律调控相关的通路，从而发挥调节血压昼夜节律的功能^[60]。给予高血压患者MT治疗可以显著降低患者的收缩压和舒张压^[61]，MT降血压的机制可能为：（1）通过降低儿茶酚胺的水平。（2）通过直接影响下丘脑-垂体-肾上腺轴调节肾素、醛固酮的分泌。（3）通过MT的强抗氧化作用。（4）通过舒张主动脉壁的平滑肌，达到降压效果^[62]。

2.4.3 MT与炎症性肠病和结直肠癌。目前MT在炎症性肠病和结直肠癌中的作用尚未完全阐明，推测可能部分是由于其抗氧化和抗炎作用^[63]。MT可通过清除过氧化氢、羟基自由基、超氧阴离子和过氧化亚硝酸盐来保护膜脂免于过氧化，在炎症性肠病的发病初期和晚期具有保护作用^[64]。此外，褪黑素可通过降低Th1细胞活性和增强Th2细胞性能来帮助克服炎症和自身免疫性疾病^[65]。

2.4.4支气管哮喘。MT与支气管哮喘之间的关系密切。支气管哮喘患者体内的MT与其病情严重程度存在着负相关，即病情越重，MT水平越低。推测可能与患者睡眠紊乱、机体处于应激状态时体内高水平皮质激素对松果腺的抑制有关^[66-68]。

2.4.5 MT与肾脏疾病。血浆MT水平的降低引起炎症免疫反应失调，导致肾脏表达和分泌单核细胞趋化因子-1（MCP-1）增加，进而参与了IgA肾病的进展^[69]；同时，血MT可能参与调控肾综合征出血热患者体内炎症反应，影响肾综合征出血热的发病和疾病进程^[70]。此外，有研究认为肾结石患者体内低水平褪黑素可能是肾结石形成的危险因素^[71]。